Лечение ранних рецидивов герминогенных опухолей

2-03-2015, 17:04 Мужское здоровье » Опухоли Автор: S.Bok
Лечение ранних рецидивов герминогенных опухолейКлассификация рецидивов основана на времени их возникновения или прогрессирования болезни. Результаты химиотерапии (ХТ) рецидивов заболевания не столь впечатляющие по сравнению с 1-й линией терапии.

Классическая химиотерапия (ХТ)

Из старых препаратов лишь 2 - этопозид и ифосфамид - показали активность около 25% в этой группе больных.

Монотерапия в настоящее время практически не применяется. Сохранил свое значение лишь пероральный этопозид, при малой токсичности позволяющий в ряде случаев достигать длительных эффектов.

Однако ведущая роль принадлежит комбинированной терапии.

Исследователями из Университета штата Индианы (США) был разработан режим VeIP.

В исследовании приняли участие 135 больных с распространенными герминогенными опухолями (ГО), у которых прогрессирование заболевания развилось не ранее 3 недель после завершения индукционной ХТ по программе ВЕР.

Проводилось 4 курса с интервалом в 3 недели. Основным признаком токсичности являлось наличие миелосупрессии с развитием фебрильных нейтропений у 73% больных, а трансфузия тромбоцитов потребовалась у 48%.

Половина пациентов достигли полной ремиссии, и 32 (24 %) из них живы длительное время без признаков заболевания.

Ни один из 32 больных с внегонадными несеминомными ГО не выздоровел в отличие от 30 из 100 пациентов с тестикулярной несеминомой и 2 из 3 с внегонадной семиномой.

На основании данного исследования режимы с включением ифосфамида - прежде всего VeIP - стали своего рода стандартом 2-й линии ХТ после прогрессирования на комбинации ВЕР.

Тем не менее достигнутые результаты нельзя признать удовлетворительными.

Представляются 2 перспективных пути их улучшения: применение новых препаратов или включение их в существующие комбинации, а также интенсификация терапии.

Новые препараты в лечении рецидивов герминогенных опухолей (ГО)

Паклитаксел

Первым из препаратов "новой генерации", вошедших в арсенал химиотерапевта для лечения ГО, стал паклитаксел.

Механизм его действия заключается в стимуляции микротрубочек и подавлении их деполимеризации, в результате чего создается блок делящихся клеток в фазе G2/M.

Паклитаксел показал эффективность на клеточных линиях ГО.

C. Bokemeyer и соавторы, применив паклитаксел в монотерапии у 24 больных с первым или вторым рецидивом ГО, достигли ремиссий у 25% пациентов с медианой продолжительности эффекта 8 (3-16+) мес.

Основными признаками токсичности были гранулоцитопения и периферическая полинейропатия.

Схожие результаты получены и при комбинации паклитаксела (175-225 мг/м2) с цисплатином (100 мг/м2): из 16 больных с рецидивными несеминомными ГО, не достигших полного эффекта на индукционном режиме, непосредственная эффективность составила 25%.

Однако длительная ремиссия сохранилась лишь у 1 пациента.

Применение паклитаксела в монотерапии 3-й линии оказалось малоэффективным: объективного эффекта (ОЭ) удалось достигнуть лишь у 2 (11%) из 18 больных, а медиана общей выживаемости (ОВ) составила 14 нед.

Эффективность и умеренная токсичность паклитаксела логичным образом привели к комбинации его с двумя другими эффективными препаратами - ифосфамидом и цисплатином (режим TIP) у 46 пациентов с прогностически благоприятным первым рецидивом ГО (локализация первичной опухоли в яичке, чувствительность к цисплатину, получили 4 курса комбинации TIP).

Первоначально режим применялся следующим образом: паклитаксел в дозе 175-250 мг/м2 в 1-й день, ифосфамид - 5 г/м2 в 1-й день и цисплатин - 100 мг/м2 в 1-й день при поддержке гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКСФ), однако в дальнейшем был модифицирован: паклитаксел - 250 мг/м2 24-часовая инфузия в 1-й день; ифосфамид - 1500 мг/м2 на 2-5-й дни; цисплатин - 25 мг/м2 на 2-5-й дни.

У 36 (78%) из 46 пациентов отсутствуют признаки болезни при медиане наблюдения 52 мес.

При использовании комбинации также продемонстрирована необычно высокая эффективность (56% полных эффектов) у больных с поздними (больше 2-х лет) рецидивами, обычно рефрактерных к ХТ.

В настоящее время в Европе проводится проверочное исследование (EU-99012) эффективности этой комбинации в популяции больных, анализируемой в исследовании VeIP Университета Индианы.

В 2005 г. были представлены результаты по применению во 2-й линии ХТ режима паклитаксел - 175 мг/м2 1-й день, ифосфамид - 1 г/м2 1 - 5-й дни и цисплатин - 20 мг/м2 1 - 5-й дни.

Из 43 пациентов прогрессирование в течение года отсутствовало у 38%.

В группе хорошего прогноза по Memorial Hospital (n=26) прогрессирования в течение года не отмечено у 43% пациентов по сравнению с 29% в группе плохого прогноза (n=17).

Режим оказался довольно токсичным. Во 2-м консенсусе Европейской группы по лечению ГО данный режим признан стандартной схемой 2-й линии ХТ наряду с VIP и VeIP.

Гемцитабин

Другим новым эффективным препаратом в лечении рецидивов герминогенных опухолей (ГО) оказался гемцитабин - антиметаболит дезоксицитидина.

В двух исследованиях, включавших 33 и 21 пациента с несеминомными ГО (более половины которых были абсолютно рефрактерны к цисплатину), гемцитабин показал 19 и 15% непосредственной эффективности соответственно.

В экспериментальных работах выявлен синергизм паклитаксела и гемцитабина.

Так, применение паклитаксела - 110 мг/м2 и гемцитабина - 1000 мг/м2 (оба препарата в 1, 8, 15-й дни каждые 4 нед) у 30 больных с рецидивами ГО, признанных инкурабельными, позволило достичь 21% частоты ОЭ.

Сохраняются 2 полные ремиссии продолжительностью 15 и 25 месяцев.

Итальянские исследователи в качестве 3-й линии ХТ использовали у 20 больных комбинацию паклитаксела (80 мг/м2), гемцитабина (800 мг/м2) и цисплатина (50 мг/м2), прием в 1-й и 8-й дни. ОЭ отмечен в 50% случаев, в том числе полный эффект - у 5 пациентов.

Все 4 морфологически подтвержденные полные ремиссии сохраняются через 3+, 10+, 18+ и 19+ месяцев.

Длительность частичных ремиссий была короткой. Токсичность была выражена в основном миелосупрессией.

Оксалиплатин

В 90-х годах в клиническую практику вошло новое производное платины - оксалиплатин.

Препарат обладает неполной резистентностью с цисплатином и, в отличие от последнего, практически лишен нефротоксичности, а нейротоксичность носит обратимый характер.

В исследованиях на клеточных линиях ГО выявлена его сходная с цисплатином эффективность у цисплатинчувствительных опухолей.

Однако на умеренно резистентных линиях оксалиплатин продемонстрировал большую активность, чем цисплатин.

Применение препарата у 32 рефрактерных к ХТ больных позволило достигнуть 4 (13%) частичные ремиссии, причем 3 из этих пациентов не ответили на ранее проведенную высокодозную химиотерапию (ВДХТ).

Несмотря на то что все эффекты были непродолжительны, представилось перспективным изучение оксалиплатина в комбинациях во 2-й линии терапии.

Французские исследователи применили комбинацию оксалиплатина (130 мг/м2) и цисплатина (100 мг/м2 каждые 3-4 нед) с одним из альтернативных препаратов (ифосфамид, вепезид, эпирубицин, винорельбин или дактиномицин) у 13 больных (8 из них с прогрессированием в процессе предыдущей ХТ).

ОЭ составил 54%, а оба больных с полной регрессией оставались без признаков прогрессирования в течение 5 лет.

Использование комбинации оксалиплатина (130 мг/м2 в 1-й день) и гемцитабина (1000 мг/м2 в 1-й, 8-й дни) у 29 рефрактерных к цисплатину пациентов позволило достигнуть ОЭ у 38%, а 5 больных остаются без признаков прогрессирования заболевания свыше 5 месяцев.

В 2004 г. были представлены 2 работы по применению аналогичной комбинации оксалиплатина и гемцитабина (GEMOX) у больных с цисплатин-рефрактерными ГО.

Частота гематологической токсичности была схожа (нейтропения III-IV степени 54-62%, тромбоцитопения III-IV степени 48-41%, анемия 11-21%, фебрильная нейтропения 9-10%).

Греческим исследователям удалось добиться ОЭ у 32% (9/29) больных, из них у 14% (4/29) - полного эффекта.

Общая выживаемость составила 8,3 мес (при полном эффекте больные живы без признаков болезни от 14+ до 28+ месяцев).

Интересно, что у всех достигших частичной ремиссии в дальнейшем отмечено прогрессирование, также ни один пациент со средостенной локализацией первичной опухоли не ответил на терапию GEMOX.

Во втором исследовании ОЭ наблюдался у 16 (46%) из 35 пациентов, в 3 случаях зафиксирован полный эффект.

Исследователи из Италии сообщили о применении 3-компонентного режима (паклитаксел, гемцитабин, оксалиплатин) в виде еженедельных инфузий.

У большинства больных пришлось редуцировать дозы из-за токсичности комбинации. Ее эффективность оказалась не на высоте - зафиксирован лишь 1 (11%) частичный эффект.

В дальнейшем данный режим был модифицирован: паклитаксел (80 мг/м2) в 1-й и 8-й дни, гемцитабин (800 мг/м2) в 1-й и 8-й дни, оксалиплатин (130 мг/м2) в 1-й день 3-недельного курса.

Исследователи определили эффективность режима у больных с цисплатин-рефрактерными рецидивами или прогрессированием после ВДХТ.

ОЭ составил 51%, включая 12% частичных маркер-положительных регрессий. Основной вид токсичности - гематологическая: у 49% - тромбоцитопения, у 15% - лейкопения III-IV степени.

Французские исследователи применяли комбинации паклитаксела в дозе 175 мг/м2 и оксалиплатина - 130 мг/м2 у 26 больных, ранее получивших от 2 до 5 линий Х Т.

В этой прогностически крайне неблагоприятной группе удалось добиться 1 частичного ответа, у 2 пациентов в дальнейшем была резецирована остаточная опухоль.

Иринотекан

Ингибитор фермента топоизомеразы II этопозид является одним из основных препаратов в лечении герминогенных опухолей (ГО).

Новый полусинтетический препарат иринотекан, в основе механизма действия которого лежит блок фермента топоизомеразы I, показал активность на перевиваемых ГО у мышей.

Кроме того, отмечен высокий уровень топоизомеразы I в резидуальных массах ГО после ХТ.

Японские исследователи представили данные по применению комбинации иринотекана (100 мг/м2 каждые 2 нед или 200 мг/м2 каждые 4 нед) с производными платины: цисплатином (20 мг2 в 1-5-й дни, n=11) или недаплатином (100 мг/м2 каждые 4 нед, n=7).

ОЭ составил 50%. 10 пациентам из 17 в дальнейшем выполнена операция. 3 и 5-летняя выживаемость составила 64 и 53% соответственно.

Токсичность режима оказалась значительной: тромбоцитопения II-IV степени, а также нейтропения III-IV степени наблюдались у всех больных, а фебрильные нейтропении развились у 27% пациентов.

Диссонансом столь высоким результатам этого исследования прозвучали данные схожего исследования из Германии, где применялся иринотекан в монотерапии. Ни у кого из 15 больных не зафиксировали ни одного ОЭ.

Интересным также представляется сообщение о совместном применении оксалиплатина и иринотекана в качестве 3-й линии ХТ ГО.

В эксперименте был показан синергизм препаратов, который, по-видимому, связан с модификацией резистентности опухоли к препаратам платины.

Основываясь на этих данных, 18 пациентов с рефрактерными ГО были пролечены комбинацией оксалиплатина (85 мг/м2 в 1-й и 15-й дни) и иринотекана (80 мг/м2 в 1, 8, 15-й дни каждые 4 нед).

Несмотря на поддержку ГКСФ, имела место выраженная гематологическая и гастроинтестинальная токсичность, вследствие чего больные в среднем получили всего по 2 курса. ОЭ зафиксирован у 40%, включая полный у 4 (22%) больных.

Обобщая результаты применения иринотекана в лечении ГО, можно отметить его неэффективность в монотерапии.

Наряду с высокой токсичностью комбинаций с его включением иринотекан представляется малоперспективным препаратом.

М.Ю. Федянин, А.А. Трякин, С.А. Тюляндин

Группа оздоровления!


Полезная информация

Последние комментарии